Sensibilidad de los Collies a los medicamentos y el gen MDR1

La sensibilidad de los Collies a los medicamentos y el gen MDR1


La sensibilidad de los collies, y algunas otras razas con antecesores comunes, a ciertos medicamentos es debida a un desorden genético. Una mutación en el gen MDR1 (gen de resistencia a multidrogas) que codifica para la glicoproteína P hace que no se produzca esta proteína, necesaria para el transporte de muchos medicamentos a través de la sangre hacia distintos órganos del cuerpo.

Aproximadamente un 35% de los collies son “puros” para la mutación, es decir que llevan la mutación en las 2 copias del gen, la de origen paterno y la de origen materno; esto hace que puedan sufrir unos efectos tóxicos agudos y muchas veces fatales cuando se les administran algunos medicamentos en dosis altas o incluso muchas veces en dosis menores a las que se usan normalmente sin problemas en los perros de otras razas.

Además, otro 45% de los collies sin ser “puros” para la mutación son portadores de ella, es decir que llevan la mutación solo en una copia del gen, llevando en la otra el gen normal; estos perros pueden también ser
susceptibles a los efectos tóxicos de ciertos medicamentos, sobre todo cuando son administrados en altas dosis.

Y solo un 20% de los collies, como promedio, son “puros”para el gen MDR1 normal por lo que pueden tolerar estos medicamentos en las dosis terapéuticas normales, lo mismo que los perros de las razas no afectadas por este problema.
La pérdida de la función normal de la glicoproteína P en los perros afectados por la mutación en el gen MDR1 hace que éstos puedan sufrir una reacción potencialmente fatal a más de 20 fármacos comúnmente utilizados en medicina veterinaria. Además, varios de estos medicamentos se sabe que causan reacciones tóxicas incluso en los collies que portan una sola copia del gen mutante.
Función de la Glicoproteína-P


La glicoproteína P es una proteína transportadora de medicamentos que se encuentra en células normales de tejidos involucrados en procesos de absorción (ej. células epiteliales de intestino), distribución (ej. barrera hematoencefálica) y eliminación de fármacos (ej. hepatocitos, enterocitos, células renales…). También se encuentra en células del cerebro, del sistema hematopoyético, en glándulas secretoras de esteroides… y en las perras gestantes en útero y placenta. Esta localización sugiere que dicha proteína tendría un papel muy importante en la regulación del transporte de estos medicamentos, influyendo así en el comportamiento cinético y la biodisponibilidad de los mismos. Por ejemplo, a nivel intestinal, la gp-P limitaría la absorción y la difusión transepitelial regulando la biodisponibilidad de fármacos administrados por vía oral. En otros casos su misión sería excretar diversos compuestos (ej. los fármacos) hacia el exterior celular, regulando así los niveles celulares y tisulares de dichos compuestos e impidiendo su ingreso al sistema nervioso central.

Así pues, la glicoproteína P puede interaccionar con distintos medicamentos, controlando su distribución en el organismo. Por ejemplo la presencia de la gp- P en las células endoteliales de la barrera hematoencefálica limita la entrada al sistema nervioso central de numerosos fármacos tales como ivermectina, loperamida, dexametasona, digoxina, etc. y su presencia en útero y placenta en las perras gestantes constituye una importante barrera para el acceso de estos compuestos al feto.

La capacidad de la glicoproteína P para interactuar con un amplio rango de sustratos juega un papel importante en el comportamiento farmacológico y toxicológico de los mismos. Hay fármacos que inducen la expresión de esta proteína mientras que otros la inhiben lo que hace posible que ocurran interacciones entre distintas drogas cuando son administradas a la vez. Por ejemplo, después de un tratamiento prolongado con un fármaco inductor pueden darse interacciones en el sentido de que el organismo se hace insensible (resistente) a otras drogas sustrato de la gp-P (de ahí el nombre del gen MDR1, de resistencia a multidrogas), por el contrario la interacción con un fármaco inhibidor puede hacer aumentar la sensibilidad a otras drogas que pueden llegar a producir un efecto tóxico.

Todo lo comentado hasta aquí sobre la gp-P se refiere a su comportamiento normal, cuando el gen MDR1 no está mutado. En los perros con la mutación en homozigosis (presente en las 2 copias del gen MDR1) no se sintetiza la gp-P, la pérdida de su función es completa, y los fármacos sustrato de dicha proteína, al no poder ser regulada su distribución, llegan a órganos en los que no deberían penetrar, ocasionando el efecto tóxico. En los perros con la mutación en heterozigosis (presente solo en una copia del gen MDR1) sí hay síntesis de la gp-P pero sin que se alcance su nivel normal, por lo que no funcionará correctamente ya que la regulación de su distribución en el organismo puede verse alterada al estar presente en una concentración significativamente menor de la normal.

¿Cuáles son los fármacos que son sustratos de la glicoproteína-P?
Entre ellos hay agentes antiparasitarios como ivermectina, doramectina, abamectina, moxidectina, milbemicina, y selamectina, agentes de quimioterapia como doxorubicina, mitoxantrona, paclitaxel, dactinomicina, vinblastina y vincristina,antibióticos (antimicrobianos o antifúngicos) como doxiciclina, eritromicina, gerpafloxacina, esparfloxacina, tetraciclina, rifampicina itraconazol y ketoconazol, antidiarreicos como loperamida, antieméticos como domperidona y ondansetrón,antiulcerosos como cimetidina y ranitidina, agentes inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, antihistamínicoscomo fexofenadina, terfenadina, drogas cardiacas como digoxina, digitoxina, quinidina, diltiazem, losartan y verapamil,esteroides como aldosterona, cortisol, dexametasona, estradiol, hidrocortisona y metilprednisolona, agentes tranquilizantes o contra el dolor como acepromacina, butorfanol, morfina, fentanil y buprenorfina, y agentes antiepilépticos o para los trastornos del comportamiento como fenitoína, fenotiacina y amitriptilina.
Con respecto a estos medicamentos cabe señalar que su inclusión aquí no significa que tengan que resultar necesariamente tóxicos para los perros con la mutación en el gen MDR1, de algunos se sabe que sí son tóxicos, de otros parece haber algún indicio de que no lo son aunque deberían ser usados con mucha precaución en las razas afectadas, y por último hay algunos para los que no se dispone aún de ninguna información en ninguno de los dos sentidos. Por otro lado esta relación puede estar incompleta, de hecho se han ido añadiendo compuestos a medida que se ha ido conociendo su interacción con la gp-P, por lo que algún compuesto no incluído en esta lista también podría resultar peligroso para los perros portadores de la mutación.

Drogas en los perros con la mutación en el gen MDR1

¿Sabes si la medicación que está tomando tu collie puede ser perjudicial? En esta segunda parte del artículo de MªIsabel tenemos un listado completo de drogas en función de sus efectos sobre los perros con la mutación en el gen MDR1.

Drogas para las que se ha publicado que causan problemas en los perros con la mutación en el gen MDR1

Ivermectina (agente antiparasitario): Se ha descrito toxicidad neurológica con una única dosis de 100 microgramos por Kg. de peso corporal en los collies homocigotos para la mutación y con dosis de 300 microgramos por Kg. de peso corporal aplicadas a diario (tratamiento de la sarna demodécica) en los collies heterocigotos. En los collies normales (sin la mutación) no hay toxicidad ni con una única dosis de 2000 microgramos por Kg. de peso corporal ni con dosis de 300 microgramos por Kg. de peso corporal aplicadas a diario durante meses.

Doramectina y abamectina (agentes antiparasitarios): Lo mismo que lo descrito para la ivermectina.

Milbemicina, moxidectina y selamectina (agentes antiparasitarios): De modo similar a las anteriores, estas drogas pueden causar toxicidad neurológica en perros con la mutación. Aunque hay trabajos en que se asegura que la dosis oral para la prevención de la filariosis (gusano del corazón) puede ser administrada sin riesgo, en otros trabajos se relaciona la utilización de dosi s más elevadas, incluyendo la inyección para la prevención de la filariosis durante 6 meses, con neurotoxicidad aguda y muerte en los collies portadores
de la mutación. Como los resultados de los trabajos sobre la prevención de la filariosis con estas drogas son contradictorios y equívocos se recomienda no utilizarlas a no ser en perros que se hayan analizado y se sepa que están libres de la mutación. En cuanto a la aplicación tópica de la selamectina para la prevención de la filariosis, que se suele asegurar que no tiene riesgos, se ha publicado el caso de la muerte de un pastor australiano a causa de dicho tratamiento, y aunque este hecho se publicó como anecdótico hay que tener en cuenta que esta raza es otra de las que portan la mutación en el gen MDR1.

Loperamida (agente antidiarreico, nombres comerciales: Fortasec, Salvacolina…): A la dosis utilizada para tratar las diarreas, esta droga produce toxicidad neurológica en los perros con la mutación. Esta droga debe ser evitada en todos los perros portadores de la mutación.

Acepromacina (tranquilizante y agente de preanestesia): En los perros con la mutación tiende a producir una sedación más profunda y prolongada. Se recomienda reducir las dosis un 25% en los perros heterocigotos para la mutación y un 30-50% en los perros homocigotos para la mutación.

Butorfanol (analgésico y agente de preanestesia): De forma similar a la acepromacina, el butorfanol produce una sedación mas profunda y prolongada por lo que se recomienda reducir la dosis como en el caso anterior (en los mismos porcentajes).

Vincristina, vinblastina y doxorubicina (agetes de quimioterapia): Con respecto a estos medicamentos y basándose en algunos datos publicados, parece que los perros con la mutación son más sensibles, sobre todo en lo que respecta a su probabilidad de sufrir reacciones adversas a estas drogas. En los perros portadores de la mutación se ha descrito un descenso acusado de las células sanguíneas, sobre todo neutrófilos, y otros signos de toxicidad como anorexia, vómitos y diarreas a las dosis normales de tratamiento. Para reducir la probabilidad de estas reacciones adversas y reducir los efectos tóxicos de
estas drogas se recomienda reducir la dosis un 25 a 30% (tanto en los collies homocigotos como en los heterocigotos para la mutación) y vigilar muy estrechamente a los perros en tratamiento.

Drogas que parecen no tener efectos perjudiciales para los perros portadores de la mutación MDR
Ciclosporina (agente inmunosupreosr) y digoxina (droga cardiaca): No se ha descrito una mayor sensibilidad a estas drogas en los perros portadores de la mutación en el gen MDR1. Sin embargo, y aunque no se recomienda reducir la dosis, si se recomienda supervisar muy cuidadosamente a los perros afectados por la mutación durante el tratatamiento con estas drogas.

Doxiciclina (droga antimicrobiana): No se ha documentado ningún incremento en la sensibilidad a esta droga en los perros con la mutación por lo que no se recomienda alterar la dosis en dichos perros.
Morfina, buprenorfina y fentanil (analgésicos opioides o medicamentos contra el dolor): Se sospecha que estas drogas son transportadas por la Gp-P en los perros porque se ha comprobado que lo son en la especie humana, pero no se han descrito casos de toxicidad causada por estas drogas en los perros con la mutación. No se hacen recomendaciones específicas para dichos perros.
Drogas de las que no se dispone de suficiente información pero para las que se recomienda una gran precaución cuando sean administradas a los perros portadores de la mutación en el gen MDR1
Agentes de quimioterapia: mitoxantrona, dactinomicina, paclitaxel y etopósido; antibióticos: eritromicina, geparfloxacina,esparfloxacina y rifampicina; drogas cardiacas: digoxina, digitoxina, quinidina, diltiazem y verapamil; esteroides: dexametasona yestradiol; medicamentos usados en gastroenterología: cimetidina, ranitidina, domperidona y ondansetrón; antiepilépticos:fenitoína.
Aparte de estas hay otras drogas que se sabe que son transportadas por la Gp- P codificada por el gen MDR1 pero de las que tampoco se tienen datos acerca de sus efectos en los perros portadores de la mutación en dicho gen.

Interacciones entre distintos medicamentos cuando se administran conjuntamente
La capacidad de la glicoproteína P para interactuar con un amplio rango de fármacos distintos juega un papel muy importante en la toxicidad de los mismos. Se han descrito interacciones potenciando el efecto de distintos fármacos cuando son administrados conjuntamente, por ejemplo en la administración conjunta de ivermectina y verapamil, o moxidectina y loperamida.
También se han descrito interacciones importantes por la administración conjunta de digoxina y claritromicina, digoxina y verapamil, y digoxina e itraconazol. En estos casos se detectó una disminución en la eliminación y un aumento en el nivel en sangre y en la vida media de la digoxina comparados con el efecto de la digoxina sola.
Y en cuanto a los fármacos antimicrobianos, las tetraciclinas, los macrólidos y las quinolonas también han mostrado interacciones con otros fármacos transportados por la Gp-P. Por ejemplo la rifampicina puede alterar los efectos de otros sustratos de la proteína que sean administrados tras el uso prolongado de esta droga; y los antifúngicos ketoconazol e itraconazol también pueden alterar los efectos de otras drogas como la digoxina, o pueden ver modificado su propio comportamiento cuando son administrados con otros sustratos como la rifampicina.
Los cuadros de toxicidad producidos por la loperamida en los collies aumentan sus efectos colaterales cuando el antidiarreisco se administra conjuntamente con quinidina. Y drogas inmunosupresoras como la ciclosporina, y esteroides como la dexametasona y la progesterona, también producen complejas interacciones cuando son administrados con otros sustratos de la Gp-P
En resumen
Hay que tener muchísimo cuidado con todos estos medicamentos que son sustrato de la Gp-P en los collies, a no ser que sepamos que no son portadores de la mutación en el gen MDR1, cosa hoy por hoy complicada pues en nuestro país aun no se están haciendo los correspondientes análisis de ADN para poder ponerla de manifiesto.
Que un medicamento no haya resultado tóxico para un collie no quiere decir que no vaya a resultar tóxico para otro. Por una parte porque no conocemos el genotipo del primero, no sabemos si es portador o no de la mutación, y por otra parte porque aunque ambos tuviesen el mismo genotipo mutante para el gen MDR1, el efecto del medicamento podría ser diferente debido a las interacciones entre medicamentos descritas antes, que pueden ser distintas para ambos perros.
Y que un medicamento no haya resultado tóxico para un collie una vez, no significa que no vaya a resultar tóxico para ese mismo perro cuando vuelva a ser administrado otra vez. Por una parte porque las interacciones con otros medicamentos pueden ser distintas en ambos casos y por otra parte porque es posible que el efecto de la dosis sea acumulativo ya que al no disponer de la Gp-P, responsable del transporte y la eliminación de los medicamentos, estos pueden permanecer por largo tiempo en el organismo.
Mª Isabel Peláez,

Profesora Titular de Genética de la Universidad de León. Criadora de collies con el afijo: Dama Negra